持续样本释放剂的生产方法

本发明广泛涉及持续样本释放剂的领域。更具体地说，本发明描述了用纯化的没食子酸酯制备蛋白质和/或肽的复合物和方法。在一个例子中，没食子酸酯是OMOMOLID  LAMID葡萄糖(PGG)，在另一个例子中，没食子酸酯是EGCG。

持续样本释放剂概述

本发明提供了一种含有稳定持续样本释放剂的药物复合物，该复合物含有蛋白质和/或肽和没食子酸酯，施用该复合物后，可以继续向体内传递蛋白质或肽。因此，本发明的复合物可以在不到约I或2周的时间内连续地将药物活性传递给受试者。

本发明的复合物是在形成复合物的条件下，蛋白质或肽与没食子酸酯结合形成的。在优选持续样本释放剂实施方案中，复合物是没食子酸酯和蛋白质或肽的盐。复合物在水中难以典型溶解，可以在多种水溶液中纯化。由于复合物是固体形态(如糊状物、颗粒、分泌物或冷冻干燥物)，所以可以用稳定的液体悬浮液或半固体分散体准备适用于受试者的复合物。

在本发明的一个实施方案中，应用于与肽或蛋白质形成复合物的基团是没食子酸酯。酯本身是通过连接其他化合物的酒精部分形成的，如没食子资产的生成端和糖。在具体实施方案中，没食子酸酯是五没食子酰胺葡萄糖(PGG)，其中没食子酸又叫3，4，5 _三基苯甲酸。在另一个实施方案中，没食子酸酯是表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。

持续样本释放剂发明详述

本发明的一个方面包括蛋白质或肽、没食子酸酯等药物活性剂持续释放复合物的药物复合物。本发明的药物组合物在被实验者应用组合物后，可使蛋白质或肽持续递送到被实验者体内，其中肽和没食酸酯组合物的溶解度可改变持续递送时间。例如，一个实施方案持续释放的复合物在将受试者应用于本发明的药物组合物后不到一周的时间内提供药物活性剂的持续递送。在另一个实施方案中，连续释放复合物，在不到4天的时间内为受试者提供蛋白质或肽的持续递送。提供更长或更短时间的连续递送的制剂也包括在本发明的范围内。

在形成蛋白质或肽和没食子酸酯的持续释放复合物的条件下，结合蛋白质或肽和没食子酸酯制备本发明的复合物。因此，本发明的其他方面涉及制备药物制剂的方法。在实施方案中，该方法包括提供蛋白质或肽和没食子资产，在形成蛋白质或肽和没食子资产的复合物的条件下，将蛋白质或肽和没食子资产组合在一起，并准备含有复合物的药品。例如，将蛋白质或肽溶液与没食子酸酯溶液结合，直到蛋白质或肽和没食子酸酯的持续释放沉淀溶液。在某些实施方案中，蛋白质或肽和没食子酸酯的溶液是水溶液。持续释放复合物所需的蛋白质或肽和没食子酸酯的量取决于获取使用的特定蛋白质或肽和没食子酸酯、使用的特定溶剂和/或复合物的程序。正如在实施例中证明的那样，通常蛋白质或肽在重量/重量的基础上过多。

蛋白质或肽/没食子酸酯复合物沉淀溶液后，可以通过本领域已知的方法(如过滤、离心等)从溶液中去除沉淀物。然后干燥后可以回收的材料可以用这个领域众所周知的方法研磨成粉末。或者可以冷冻和冷冻干燥粘贴。粉末形式的复合物可以分散在载体溶液中，形成适合注射的液体悬浮液或半固体分散体。因此，在各种实施方案中，本发明的药品制剂为冷冻固体、液体悬浮液或半固体分散体。

在另一个实施方案中，本发明的药品制剂是无菌制剂。例如，形成持续释放的复合物后，可以通过Y射线照射或电子束灭菌对复合物进行灭菌。根据本发明的方法制作的药品还包括粉末、液体悬浮液、半固体分散体、冰冻固体和无菌形式(例如Y射线辐照或灭菌过滤)。

这里使用的“受试者”一词包括温血动物、首 选哺乳动物和选择者。

这里使用的“适用于受试者”一词是指通过向受试者中需要的部位传递复合物的适当方法，向受试者分配、传递或施加组合物(如药品剂)。其中包括胃肠外或口服途径、肌肉内注射、皮下/真 皮内注射、静脉内注射、脸颊试用、等。